Ils tiennent alors compagnie aux cinq major companies, ces immenses structures qui assuraient à la fois les fonctions de production, de distribution et d'exploitation. En octobre 1938, George J. Schaefer, ancien directeur des ventes de Paramount et d'Artistes Associés, est nommé président de RKO.

Il donne un nouveau souffle au studio en signant sous contrat des acteurs comme John Wayne pour les westerns, Robert Mitchum pour les films noirs, Cary Grant pour les comédies, le plus célèbre couple de danseurs Fred Astaire et Ginger Rogers. Le jeune Frank Sinatra débuta à RKO dans Amour et Swing, aux côtés de la belle Michèle Morgan. Parmi les réalisateurs fidèles à RKO, nous retrouvons Orson Welles, John Ford, Howard Hawks, Robert Wise, George Stevens mais aussi Jean Renoir qui fut accueilli par le studio lors de son exil durant la seconde guerre mondiale.

De nombreux propriétaires vont se succéder à la tête de RKO, dont le milliardaire-aventurier Howard Hughes, entraînant son affaiblissement. Le dernier film produit, The Unholy Wife, sort en 1957. Après cette date, RKO devient un distributeur de productions anglaises à l'image de Pandora avec la magnifique Ava Gardner. En 1985, le magnat américain Ted Turner rachète les droits du catalogue RKO.

RKO a bâti sa réputation sur les westerns et les films noirs de série B produits dans les années 30 et 40. Outre ces productions, les studios RKO sont à l'origine de quelques-uns des chefs-d'œuvre du cinéma américain : King Kong en 1933, La Charge Héroïque, western de John Ford en 1949, L'Impossible Monsieur Bébé de Howard Hawks en 1951, La Vie est Belle de Frank Capra en 1946 ou bien sûr Citizen Kane de Orson Welles en 1941.

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